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  • 最新和值计算公式:新版GMP解读—— 第七章:确认与验证(中)

    2019-01-25 来源:天地恒一 点击:149

    复式四中四公式 www.sxska.tw 文章来源:蒲公英 2019.01.25

    验证行为在日常生活里无处不在,验证技术存在于各行各业当中——对于药品生产企业而言,验证行为是企业定标及达标运行的基础,验证文件则是有效实施GMP的重要证据——企业可以通过贯穿于产品生命周期全过程的确认或验证工作来证明影响质量的关键要素能够得到有效控制,为持续生产出合格药品提供保证。对于药监部门来讲,验证是保证药品质量的根本,必须从法规上强制性加以规定和要求。
    新版GMP第一百四十条特别强调了确认与验证的实施要有文件、有记录、有目标。明确要求厂房、设施、设备的设计要符合预定用途及GMP要求,建造安装要符合设计标准,运行符合设计标准,在正常操作方法和工艺条件下其性能可持续符合标准;生产工艺按规定参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
    设计确认(DQ)是新的或改造的厂房、设施、设备验证工作的第一步,内容主要包括为了确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证工作及文件记录。
    按照新版GMP《确认与验证》附录规定,企业首先需要以文件的形式向供方提供“用户需求说明(即URS)”。
    通俗地说,客户需求文件(URS)就是设计确认的检查标准。它是验证工作获得成功基础,有了URS才能有目标地展开验证活动。
    在给供应商提供的URS中,企业要立足于产品与工艺需要,明确提出自己对厂房、设施、设备等的使用要求(预定用途)以及其它相关法律法规符合性要求。尽而对供方所“提供”的厂房、设施、设备设计方案及说明性资料进行预审查,避免设计失误造成无法弥补的先天性缺陷。
    经生产质量等相关负责人审核、批准的用户需求说明(URS)应尽可能做到:每一个需求都有具体的标准;每一个需求都能够通过测试或确认来证实供方提供的实物是否满足自己的需要;每一个需求都清楚明确而且是能够实现的;每一个需求都通过设计和测试进行追踪。
    在进行设计确认时,要重点关注与质量相关的关键点。如材料材质、安全评估、环保问题、空间要求、使用要求;设计是否易于清洗/清洁与检查;是否引入有害的物料及需要更换的部
    件等。
    目前,还没有一个行业内普遍认可的设计确认模式。实际工作中,如果从项目实施开始就按照国家关于医药建筑、设备等的相关规定操作,将满足这些规定的全套资料保存下来,就基本符合了新版GMP对设计确认的检查要求。如果设备是定制的话,则更需要加强设计确认。
    另外,在设计确认阶段应强化变更管理,对原设计的任何变更都要进行记录,并对相关因素作出适应性调整。
    安装确认(IQ)是为了证明新的或改造的厂房、设施、设备达到设计要求而进行的各种系统检查及将技术资料文件化的工作。
    企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括:根据最新的工程图纸和技术要求,检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准;收集及整理(归档)由供应商提供的图纸、设备清单、各类证书及材质证明、说明书或操作与维护保养手册;对相应的仪器仪表进行必要的校准;工程技术人员根据供方提供的技术资料结合本企业实际情况,起草操作、清洁、校准和维护保养等标准操作规程。
    运行确认(OQ)是为了证明新的或改造后的厂房、设施、设备能在设计要求预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件化工作。
    运行确认至少包括:根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目;试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行,包括设备运行的上下限,必要时采用“最差条件”进行确认,而且测试要重复足够的次数以确保结果可靠;操作、清洁、校准和预防性维护保养等操作规程应在运行确认过程中进行修改和完善,并对相关人员培训。
    安装确认与运行确认一般可以由供应商与企业共同完成。完成了运行确认相当于允许厂房、设施、设备正式“放行”使用。性能确认(PQ)是为了证明已安装连接的厂房、设施、设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定(重现性好)运行所作的试车、查证及文件化工作。
    性能确认是使用生产物料、经确认的替代品或模拟产品,对每一个关键控制系统(如温度控制、压力控制和搅拌控制等)和所有影响产品质量的关键参数(如温度、压力和搅拌速度等)进行的测试。性能确认方案内容包括参数介绍、测试条件和方法、测试的频率及其标准等,应当评估测试过程中所需的取样频率。
    在性能确认阶段,对于制剂产品而言,为了证实设备能够满足商业化生产的能力,会在正式生产之前生产一些空白产品。而对于原料药来讲,很难在生产中使用所谓的空白物料。有些公司会运行溶剂或水来模仿原料药工艺(以水代物料,与试车工作相结合)。也可以采用投入正规生产时所用物料进行性能确认,将该批次产品同时定义为工艺验证批和设备性能确认批(企业承担批次失败所带来的经济损失
    风险)。
    确认工作过程要有逻辑性和系统性,一般均为先向供方提出URS,然后是DQ、IQ、OQ、PQ。在某些情况下,可以考虑采用性能确认和运行确认或工艺验证结合进行的方式,但应有充分的说明,性能确认过程的取样频率需要评估。
    厂房与设施(含空气净化系统,压缩空气系统、制水系统等)应先于设备进行确认,设备确认应在投入正常生产前完成,因为生产设备应当在确认的参数范围内使用(见新版GMP第八十三条)。与确认相关的文件记录包括标准操作规程、可接受标准、操作手册等。确认应按照已批准的方案进行,确认结果应记录并反映在确认报告中。
    如果确认对象是已经在使用的,应针对实际现状予以确认:进行安装现状检查(IQ)、设备运行参数检查测试(OQ)、与工艺匹配性测试评估(PQ)即可。
    确认是工艺验证的先决条件,厂房、设施、设备的确认应列入验证总计划中。
    工艺验证(PV)的主要目标是认定所设计的生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
    药品上市销售前必须完成并达到设定要求的工艺验证。新版GMP特别强调采用新的产品处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性,以确?!澳芄皇贾丈龇显ざㄓ猛竞妥⒉嵋蟮牟贰?见第一百四十一条)。这里的“预定用途和注册要求”,即指药品疗效、安全性和质量标准的符合性。
    工艺验证首先基于从研发过程中获得的对产品和工艺知识的理解,以重点识别和关注产品的关键质量属性(可从鉴别、理化性质、性状、含量、纯度、粒度、微生物限度、晶型等方面考虑)、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
    工艺验证前至少应完成以下工作:厂房、设施、设备经过确认并符合要求,分析方法经过验证;日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产并经过培训;用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供(否则需评估可能存在的风险)并经检验合格放行。
    在工艺验证时,应对工艺的每一步、每个单元(工序)操作进行完整持续的生产试验研究。以证明工艺参数能保持在预定的设置区间和限度以内,并且每步的产出与预期一致并符合质量
    要求。
    传统的工艺验证主要分为:前验证、同步验证和回顾性验证。而新版GMP《确认与验证》附录与欧盟《确认与验证》(附录15)最终修订稿一样,不再将回顾性验证视为可以接受的方法,而将工艺验证分为首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。
    传统的同步验证只在商业化生产过程中进行,而新版GMP《确认与验证》附录明确了同步验证在“在极个别情况下”可以用于首次验证。如市场需求有限的药品 (如病症稀见的罕用药)、具有有效期较短的药品( 如放射性药物、正电子发射断层显像药物等)、用于缓解供应短缺的医疗必需药品(如“非典”这类情况)。
    同步验证是基于收益远大于风险时方可做出的选择。因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成即已上市,企业在实施前有必要与药监部门进行沟通,切不可贸然行事。
    当采用同步验证时,应当增加对验证批次产品的监控:对生产及工艺条件进行充分监控,每一批必须进行稳定性检测,对检测数据及时进行评估;能迅速评估客户投诉以判断根本原因,从而确定工艺是否需要改进或变更;能准确监控已销售批次尽而确??焖倬勒魏挝侍饣蚴凳┎氛倩?,最大限度降低企业所要承担的风险。
    新版GMP第一百六十八条指出:“每种药品的每个批量均应当有经企业批准的工艺规程?!痹谛掳鍳MP《确认与验证》附录中明确要求工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。因此,应该根据产品的工艺特性、设备的生产能力来制定每个产品确定的批量进行验证而后按照该批量进行正常的重复性生产。
    企业应尽可能杜绝因“以销定产”而随意改变批量现象的延续,若设定多个生产批量,则必须对每个批量均进行工艺验证。
    不论国内还是国外,在工艺验证运行次数上,对于“至少进行连续三批成功的工艺验证”的传统做法将不再被强制性要求,但这是基于“持续工艺确认”为后盾与支撑而做出的调整,不能认为是放松了对工艺验证的要求。
    FDA《工艺验证指南:一般原则和方法》2011版中,对工艺验证运行次数没有具体数目的要求,但强调了“持续工艺核实/核查”。
    欧盟第15附录最终修定稿可能是基于“传承与过渡”的需要,还接受工艺验证至少三个连续批次的方式。但同时强调了“开始使用运行三个批次的验证方式,可能需要应用作为一个持续工艺确证活动一部分的后续批次中进一步获得的数据来补充”。
    我国新版GMP《确认与验证》附录也特别指出:“企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划,以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。应对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据,进行持续的工艺确认?!?/span>
    持续的工艺确认可采用两种方式,一是对过程的持续监控,即现场质量监控;另外就是对结果的监控,即对检测或检查的结果进行趋势分析。目的是确保设施与系统、设备或生产各项操作都按照验证的方式进行,当发生偏离可能导致质量风险时能够及时发现并采取措施。
    欧、美、中各方都强调了对工艺性能进行持续监测的重要性。因此,在产品生命周期中,应对商业化生产的产品加强数据分析和趋势分析,以确保设施与设备、工艺和产品质量始终处于受控状态。并随着对工艺理解的加深和工艺性能控制水平的提高,对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
    依据维护验证状态的管理原则,新版GMP强调了变更控制:当影响产品质量的主要因素,如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时要进行确认或验证。必要时某些变更需经过药品监督管理部门批准(见第一百四十二条)。
    所有可能影响产品质量或工艺重现性的变更都应按正式的变更程序办理,变更批准前应评估变更可能对产品造成的影响,以确定是否需要进行确认或验证。
    对于硬件设施而言,如果更换了设备关键配件,变更时应进行设备的安装确认、运行确认和性能确认。
    对于清洁而言,清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变;增加新的生产品种或产品批量改变,导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变;设备组发生改变或设备构型改变需进行清洁验证。
    对于已上市药品而言,当现有产品发生技术转移(从一个生产线、生产车间或工厂转移到其他的生产线、生产车间或工厂)、批量以及关键设备等发生改变时,需要进行工艺验证。对于关键工艺与关键工艺参数等重大变更还必须上报药品监管部门批准(详细参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市中药变更研究技术指导原则》等相关法规)。

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