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  • 3尾公式:新版GMP各章节重点问题解读—第六章:物料与产品

    2018-12-24 来源:天地恒一 点击:254

    复式四中四公式 www.sxska.tw 文章来源:蒲公英 2018.12.24

    采用符合质量标准的物料(原料、辅料和包装材料)进行药品生产是保证药品质量的基本要素,合格的药品是其使用价值的体现。因此,必须从采购、入库、贮存及发放各环节对物料与产品严格把控,做到管理有章可循,使用有标准可依,记录有据可查,确保始终如一的将合格优质的物料用于药品生产,将合格优质的药品提供给患者使用。

        (一)原则
        新版GMP指出,直接影响药品安全性和有效性的物料应符合相应的质量标准,进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定(见第一百零二条)。
        “相应的质量标准”即注册标准,包括药品标准、食品添加剂标准;包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准。
        “符合国家相关的进口规定”即《药品进品管理办法》、《进口药材管理办法》。
        专用于在药品(硬胶囊、软胶囊、片剂等)上印文字或图案的油墨“应当符合食用标准”是最基本要求,要尽可能使用已取得药用油墨批件的药用油墨。与药品直接接触的包装材料主要是指国家食药局颁布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》所规定注册药包材产品目录中包含的品种。
        具体实施中要特别注意,物料质量标准必须包括物料包装、印刷包装材料的实样或样稿。原料和辅料必须按照质量标准进行全项检验。药品生产中所用辅料如果没有国家批准文号应执行注册申报时核准的标准和规格。药品内包装材料和容器企业可根据自身情况和对产品的影响程度自行制定内控标准 ,同时索取药品内包装材料和容器生产企业的出厂检验报告书和型式报告书。
        中成药制剂处方中的药量系指中国药典规定正文(制法)项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量,生产中使用的中药材根据工艺要求执行。如工艺要求生产投料前只做了挑拣和清洗,也应视为用中药饮片投料生产,未经任何处理的原药材不得直接投料生产。
        与欧美GMP相似,为了确保持续实现GMP防止污染,交叉污染,混淆和差错的目标,新版GMP对物料和产品管理提出了最基本的要求。明确了对物料和产品关键操作环节(接收、标识、贮存、处理、取样、检测、批准使用或拒收)还应进行记录,以便于质量追溯(见第一百零三条);明确了质量管理部是确定供应商的主要责任部门,供应商的确定及变更必须经过质量评估,并经质量管理部门确认批准(见第一百零四条)。
        新增物料供应商时,涉及法规(如《药品注册管理办法》)要求的变更,试验结束后再申请办理;属于企业内部变更的,按企业内部变更管理程序执行。
        新版GMP对物料和产品延长了管理范围,从厂内延伸到厂外,对运输环节各种影响质量的因素(运输工具、装载方式、装载数量、运输时限及注意事项等)提出了质量保证要求(见第一百零五条)。如对贮藏条件有特殊要求的,就必须对运输条件进行确认;对于危险化学品物料和产品的运输必须注意安全;对于特殊管理的药品及物料的运输应按相关规定执行。进一步突出了对物料和产品?;ひ?。
        在具体实施“运输确认”的过程中,首先应对运输有特殊要求的物料和产品,其运输条件要求(如符合相应的批准文件、质量标准中的规定、企业的要求)向供应商予以明确。另外,应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试,尽可能明确运输途径(包括运输方式和路径)。长途运输还应当考虑季节变化的因素。除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其它相关因素对产品的影响(如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等)。另外,运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。
        尤其是对于疫苗等产品的冷链运输,建议配备全过程连续温度记录装置,记载每一发运单位的温度变化情况,由接收方在验收产品时对运输过程的温度记录结果进行确认,发运单位也应对此结果定期进行评估。
        物料接收是物料进入企业的第一个环节,新版GMP新增了物料接收管理的要求,明确了物料接收时需要进行时的主要关键操作活动,并对物料标识的相关信息作出统一规定,这有助于企业夯实物料管理系统的基?。谝话倭懔酰?。
        新版GMP提出“物料的外包装应当有标签,并注明规定的信息”的用意与第一百六十五条中要求物料质量标准包括“印刷包装材料的实样或样稿”一致,目的是便于核对,防止差错。这里的“信息”通常包括:品名、规格、生产厂家批号、编码、采用标淮、制造商、生产日期、生产箱号等信息。原料药的标签应当注明药品名称、贮藏条件、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、批准文号、生产企业,同时还需注明包装数量以及运输注意事项等必要内容。这项要求应该在双方的质量协议中进行约定。
        另外,在物料接收时,企业必须自行制订更具有唯一性的编号/批号。因为在实际工作中,企业经?;嵊龅讲煌奔涞交醯哪骋晃锪衔簧Ъ彝慌诺目赡?。如果企业不制订自己的入库(接收)编号/批号,容易造成物料状态的混淆和不可追溯,也不便于管理。
        待验是指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品,采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分,在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。
        对待验物料和产品在释放前的控制,有助于防止差错的发生。在新版GMP第一百零七条中要求对待验物料和产品的质量状态、标示、贮存位置按待验状态进行有效管理。
        待验物料可以使用管理软件控制、标签或标识控制、限制人员进入或设置隔离区等多种方式进行“待验管理”。普通待验物料贮存不需要单独的隔离区,但要有措施保证待验物料不会和其他物料混淆。有特殊要求的物料需要采取有效的隔离措施。
        新版GMP第一百零八条进一步完善了物料贮存条件的管理要求,强调根据物料和产品的性质设置存储条件,以适应不同企业的实际仓库区域的设计和物料管理模式的需要。其中先进先出控制原则是GMP物料管理的基本原则之一,将其列入“原则”一节旨在为企业实施先进先出提供明确的依据,同时基于物料管理的实际情况,提出了“近效期先出”这一科学而灵活的补充措施。
        当然,对于客户有特殊要求(如数量、质量等方面)的情况,可依合同要求执行,但应在管理规程中予以明确规定。
        考虑到部分企业采用计算机化系统来实施物料信息化管理,基于风险控制的原则,新版GMP第一百零九条提出了对紧急情况下,物料计算机信息化的应急处理措施管理要求,有助于企业归避风险发生。
        目前很多企业对于物料管理采用电脑系统管理(ERP/SAP)。此时,计算机系统应经过验证,应证实软件的准确性、完整性、可靠性、安全性以及可追溯性。
        该条款中的“完全计算机化仓储管理系统”指的是物流状态、信息采集、采购、入库、检验、验收、放行、领用、质量信息、追溯信息全部采用封闭的计算机系统管理的系统。
        如果是用计算机化仓储管理系统,物料及产品的出入库记录可以在电脑上用电子表格进行(定期打印纸质文本归档保存),电子表格要经过验证证实其真实性和受控性以及权限控制。对于删除功能应严格控制并需在程序中明确批准,任何更改均需要有明确的可追溯记录。
        (二)原辅料
        确保物料原包装的内容与标识一致,是物料入库接收时的重要控制项目。新版GMP要求企业以文件化的形式,对确?!懊恳话澳诘脑险肺尬蟆彼扇〉暮硕曰蚣煅榇胧┙泄娣逗汀肮袒?,以保证物料的正确性(见第一百一十条)。
        确认每一包装内的原辅料正确无误是指所有最小包装。该项规定旨在避免因混淆造成的物料误用。源头控制是对供应商的审计和日常管理,要对不同供应商的不同原辅料确定合理的控制原则和控制手段。日??刂拼胧┦紫仁呛硕员昵┥系奈锪厦?、批号、生产厂家等的内容,确认每一包装标识与本次购入的原辅料信息一致;另外,就是依据原辅料(尤其是用于无菌药品生产的原辅料)的特性选择其质量标准中某个专属性强的鉴别项进行检验,以确保无误,因为毕竟原辅料生产厂家存在贴错标签等可能性。
        新版GMP第一百一十一条强调了同品种“多批号一次性接收”的物料需按“批”分别取样、检验放行。同时,对于“同批号多次性接收”的物料,也应按“次”分别取样、检验放行。
        特别注意,该条要求的是须按取样原则取样后的检验,是用以判断物料是否符合质量标准的全项检验,是对物料进行全面整体评价后做出批准使用或其他决定的操作。而第一百一十条要求的是采取核对或鉴别检验的措施,识别每一包装物料的真伪,核心含义是避免混淆而造成物料误用。二者目的不一样。
        与旧版相比,新版GMP增加了物料标识的要求:对入库接收的原辅料应进行标识,对于质量状态不合格和己取样的,要逐个包装进行标识(见第一百一十二条)。
        具体实施中需要注意:原辅料标识中填写的物料名称应与药典保持一致,如药典未收载的品种可以使用通用名称,同时必须标注物料代码。对于未使用电子系统管理的库房,宜每个包装均贴状态标识以及表明物料状态的信息,防止混淆和误用。对于使用电子系统管理的,如果系统经过验证可以有效地控制物料状态,有效期等信息,则不必每件粘贴状态信息。企业必须确保只有合格物料才能进入车间,而在生产过程中出现的不合格物料应及时粘贴不合格标签。
        新版GMP还新增了质量管理部门对用于药品生产的原辅料放行控制的条款(见第一百一十三条),进一步明确了原辅料使用的前题条件:有质量部门的放行审核单且在有效期或复验期内。
        在旧版的基础上,新版GMP完善了有关物料贮存期限管理的条款(见第一百一十四条),其中,有效期或复验期的相关规定与第一百一十二条相呼应,同时强调发现对原辅料质量有不良影响的特殊情况须进行复验。
        目前,对于有效期、复验期与贮存期的理解仍存在较大分歧,值得认真探讨。
        有效期是指在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。它是根据稳定性实验结果确定的。有明确有效期的物料到期后会不符合质量标准,须作报废处理,即使检验合格也不得再使用。
        我国新版GMP对复验期给出的定义是:“原辅料、包装材料贮存一定时间后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确定的需重新检验的日期”。新版GMP要求制定复验期的目的是为了确认物料质量变化情况,以确保良好的过程控制和最终产品质量,它属于企业的质量监控措施之一。
        在第一百一十四条中还提到了“贮存期”。制定贮存期旨在提醒企业提前对物料做好处置准备。
        对于已制定有效期的物料其贮存期一般等于或小于有效期,因此,在这种情况下没必要再特意设立贮存期。
        对于未规定有效期的物料(如部分化学品、中药材/饮片、外购提取物、个别辅料及包材等)企业应首先确定贮存期(即使用期限)。再根据物料的特性,在贮存期内制订合理的复检期(意即复检次数),到贮存期的物料不能再使用。
        未规定有效期物料的贮存期应该通过稳定性试验数据得出。如果没有稳定性数据,企业可以通过对历史数据的回顾,结合最长时间的物料生产的相应产品的检测数据,确立物料的贮存期,即使是质量极其稳定的化工物料也不能无限地复验下去,必须杜绝企业对没有规定有效期的物料肆意无限期使用。
        称量操作是药品生产一个关键控制环节,其风险主要为交叉污染、污染和差错,新版GMP第一百一十五条明确了对称量操作的原则性要求,有助于企业建立完善的称量操作程序。
        该条中,“指定人员”是指经过相应称量岗位操作的培训和考核的人员;“精确称量或计量”强调的是要选择量程适当的衡器或计量器具。对称量或计量结果要及时标识。
        新版GMP第一百一十六条是对物料配制建立复核制度和复核记录的规定。
        本条中的“他人”是指称量操作人员以外,具有称量操作资格的其他人员。独立(双人)复核的目的是避免称量时出现不易被一个人发现的人为差错或设备误差而造成产品质量事故。
        称量复核可以采取多种方式。在确保量器的准确性的前提下也可以釆取一人称量的同时另一人同步复核的方式,复核人对量器的使用、读数、称量过程实时复核。
    对液体物料等不宜重复计量的,可以采用一人校准另一人监督,一人进行计量操作另一人监督,分别读数、记录和签名的方式。
        不建议用控制领料和退货数量之差来达到“由他人独立进行复核”的目的。因为整包装物料在配料时的称量存在风险,很难确保每一包装的数量都能准确等于标示数量,而且取样数量不易确定,容易造成投料不准,特别是原料的偏差可能影响产品含量。另外称量过程中可能有损耗,可能有拋洒称量器具上的残留等,此类因素不易控制。
        新版GMP对“用于同一批成品的所有配料应当集中存放,并作好标识”的要求有助于减少差错的发生(见第一百一十七条)。标识应注明物料名称、物料代码、物料批号、物料数量以及用于药品的产品名称、批号等信息。
        所谓的集中存放并不意味着无序堆放??梢砸谰萃读纤承虬诜?,再加上标识的确认予以区分。称量用于多批次生产同一产品的不同物料,可以同时分次称量同一物料,不同物料可以在不同时间段使用同一称量间称量,称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执行,称量完成后物料按产品生产批号集中存放。
    (三)中间产品和待包装产品
        根据不同的生产阶段,产品一般分为:中间产品、待包装产品、成品。中间产品指完成部分加工步骤的产品,尚需进一步加工方可成为待包装产品。待包装产品指尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。
    新版GMP对中间产品和待包装产品贮存条件作出了规定,主要强调其贮存条件不得对产品产生不良影响,与产品的工艺要求保持一致,以确保企业对其进行?;ず涂刂疲谝话僖皇颂酰?。
        新版GMP不再强制要求将固体、液体物料分开储存,但企业在实际工作中,一定要防止液体泄漏对固体物料产生污染。
        虽然在新版GMP中没有明确要求对中间体/中间产品制定贮存期限,但至少我们要明确该中间体/中间产品在何种条件下储存多长时间内可以使用。我们可以采用做稳定性实验的方式来确定储存的时间或尽量的积累历史数据,以此证明、确定中间体/中间产品的贮存期限;也可以通过使用前再测试的方式来确保其能够用于生产。
        为防止多品种、多规格产品同时存放发生差错,通常要对中间产品和待包装产品设置合理的标识,新版GMP对其标示的内容进行了具体规定,以增加目视管理的有效性(见第一百一十九条)。
        (四)包装材料
        鉴于药品包装材料的特殊性,新版GMP明确了直接接触药品的包装材料和印刷包装材料的管理和控制原则与原辅料相同,即贮存、接收、发放以及质量控制等与对原辅料的要求相一致。旨在强化制药企业对包装材料控制的意识(见第一百二十条)。
        企业可根据自己的产品特性、包装材料的特性、工艺的使用要求、供应商的评估结果等多种因素,确定内包装材料的检验项目,建立自己的验收质量标准,在标准上规定哪些项目是企业每批必需自行检验的,哪些项目是参考供应商的检验结果(索要供应商检验报告来证明合格),根据自已检验情况和供应商的检验结果来综合判断是否放行使用。如有可能,对于非自检项目宜定期(每年一次或半年一次)送有关专业机构检测。
        与原辅料要求一样,包装材料如没有标示有效期限,企业须根据物料的特性、贮存条件、物料关键质量属性的影响因素或稳定性试验数据确定贮存期,并根据物料的稳定性情况、物料关键质量属性等因素制订复验期,确保内包材的质量稳定。外包材对药品的质量影响较小,效期管理以不影响使用为原则,其复验期可由企业依据工艺、生产设备条件自行确定。
        新版GMP第一百二十一条阐明了包装材料发放时的控制目的(避免混淆和差错)和基本要求(专人发放)。根据印刷包装材料印制前的审批控制流程,在第一百二十二条中进一步明确要求建立印刷包装材料印刷前的设计、审批管理程序,以保证印刷包装材料印制的合法性(内容,式样等与药品监管管理部门核准的一致)和可控性(防止印刷包装材料的流失,确保印刷包装材料的质量)。同时建立相关的档案来保存印刷包装材料的原版实样,以便于质量追溯。
        新版GMP还对印刷包材版本变更提出了明确要求,以规范印刷厂商的模版管理,便于版本变更时采取措施确保产品所用印刷包装材料的内容正确无误,并且要将收回作废的旧版印刷模版予以销毁,防止印刷出现差错(见第一百二十三条)。
        对于印刷包装材料贮存的管理,新版GMP将旧版“设置专柜或专库”的要求修订为“设置专门区域妥善存放,未经批准人员不得进入”,更便于企业在实际工作中根据贮存区域的大小、包装材料种类与数量的多少,因地制宜的选择贮存方法。同时,为了预防印刷包装材料在储存、转运、发放过程中因散落等原因造成混淆,提出了对于切割式标签和散装印刷包装材料(指的是从最小包装拆开的印刷包装材料)采取“密闭方式”进行转运的要求(见第一百二十四条)。
        与第一百二十一条有关包材发放的规定不同,新版GMP第一百二十五条针对由专人保管的印刷包装材料发放方式进行了着重描述。由旧版规定“凭批包装指令发放,按实际需要量领取”的方式,修订为“按照操作规程和需求量发放”。即在发放过程中并不是要求企业计数到每一张(尤其是标签),只要按实际需要整包发放和管理即可。因为一旦印刷包装材料发送到生产现场完成接收,管理责任就转移到了生产车间。车间会负责产品和物料的数量平衡。避免了企业因为对包装材料的领用发放方法的误解,导致按照实际包装数量计数发放。使生产工作效率降低,导致记录不真实的问题出现。
        为防止差错的发生,新版GMP提出了对每批/次发放的直接接触包材/印刷包材设置合理标识的要求(见第一百二十六条)。要标明与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的名称、批号、数量以及用于对应的产品的名称和批号。如果一批包材用于多批待包装产品时,对于整卷发出的材料要标明首次使用产品的名称和批号,剩余部分可按文件规定退库或在车间暂存,但每次使用情况均要用物料卡进行记录。PVC可以直接用于下批生产,在阶段性生产结束后剩余包装材料不宜存放在生产现场,需要进行退库处理。
        新版GMP第一百二十七条是关于印刷包装材料建立销毁记录的规定,进一步明确了需要销毁的包装材料的类别(过期或废弃的印刷包材)。
        (五)成品
        新版GMP抓住了药品生产质量管理的精髓:只要重视前期和过程的控制,产品质量合格自然会“水到渠成”。
        因此,对于成品只作出了成品放行前要按“待验贮存”(见第一百二十八条),成品贮存条件“应当符合药品注册批准的要求”这两项规定(见第一百二十九条)。
        (六)特殊管理的物料和产品
        新版GMP对特殊物料和产品的验收、贮存、管理明确提出要求,即按“国家有关规定”执行(见第一百三十条)。
        “特殊管理的物料和产品”是指麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括包材)、放射性药品、药品类易制毒化学品、易燃易爆和其他危险品。
        “国家有关规定”是指由国务院发布的《麻醉药品与精神药品管理条例》、《医疗用毒性药品管理办法》、《放射性药品管理办法》、《药品易制毒类化学品管理办法》,以及卫生部第27号令发布的《药品类易制毒化学品管理办法》和国务院发布的《危险化学品安全管理条例》和《反兴奋剂条例》等规定。
        (七)其他
        新版GMP在本节集中对不合格品(包括不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品)、产品回收及返工处理、退货等方面的管理提出了原则性要求。
    新版GMP将不合格控制对象由旧版规定的仅限于物料,扩展到不合格的中间产品、待包装产品及成品;为防止差错,要求每个不合格包装容器上均应有清晰醒目的标志。对于不合格品的贮存方法由原先规定要专区存放,修订为存放在隔离区内,更便于企业有效控制不合格品(见第一百三十一条)。同时,明确了不合格品的处理审评(批准)必须由质量管理负责人负责(见第一百三十二条)。
        新版GMP第一百三十三条是关于产品(中间产品、待包装产品、成品)回收处理的规定,回收的范围系针对合格的原料药、制剂的中间产品、待包装产品和成品的处理。
        该条款明确了回收的程序:对与回收相关的质量风险进行充分评估;根据评估结论提出是否回收,由质量负责人批准后实施;回收应按预定的操作规程(必须与现行的操作规程保持一致)进行,并有相应记录。对回收产品的生产日期确定方法进行了规定(回收处理后的产品有效期应以回收处理中最早批次回收产品的生产日期算起),防止变相延长有效期。
        在具体实施中,对于固体制剂生产中合格的尾料可以按回收处理。尾料的回收应经验证或确认,以证实尾料为合格物料,通过计算得出消耗完毕的时间或可生产的数量。并且尾料的处理能满足下一工序的需要。如压片工序最后留在料斗内的尾料,如果是连续生产方式的中间批次,可在加入下一批物料后,通过计算的时间或生产的数量结束该批的生产进入下一批次。对于连续生产的最后一批可按按回收处理或销毁。
        对于液体制剂在生产的最后阶段由于灌装量不稳定等因素极易导致产品装量不合格的那部分“尾液”通常直接报废。如(因价值大等原因)确实需要回收则必须进行充分的风险评估和验证。需验证放置后尾液中是否产生新的杂质、验证“尾液”的保存条件和贮存期限等,并提供连续监控数据中的温度记录及“尾液”微生物负荷的对比数据。针对“尾液”制定的内控标准限度值应与后续生产环节的工艺要求相适应(无菌制剂至少包括细菌内毒素和无菌检查)?!拔惨骸蓖读锨?,应分别按内控标准进行检验,应符合规定。加入“尾液”生产出来的最终产品,必须进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
        在生产过程中经?;嵊懈霰鸩罚ㄈ缫┢?、胶囊等)掉在机器内部,由于有可能受到机械污染,通常直接报废。对于进入冻干工艺后的成品,不得重新溶解、灌装及冻干。对于经灭菌的不合格品(如注射液“灯检时”发现有可见异物)一般不得返回配制工序重新生产。如确需返工,应按注册管理办法及指导意见,对产品稳定性、有关物质等开展研究验证,证实不影响产品质量。
        对包装过程中出现的异常,如片剂、胶囊等包装漏装一?;蚣噶?、包装外观不合格、批号或有效期打印错误等不影响产品质量的问题,应按偏差处理程序处理,可通过“重新包装”予以解决,绝不可将这样的产品放入下一批产品中进行包装(如此操作属于“混批”),“重新包装”需要进行风险评估甚至验证来证实其影响。
        新版GMP第一百三十四条是关于重新加工/返工的规定。指出了重新加工的范围:制剂产品不得进行重新加工,原料药可以重新加工。以及返工的范围:不合格的原料药可以返工。不合格的制剂中间产品,待包装产品和成品一般不得进行返工;只有不影响产品质量,符合相应质量标准,且根据预定,批准的操作规程以及对相关风险充分评估后,才允许返工处理。
        明确了返工的程序:首先对相关风险充分评估且返工不得影响产品质量,符合相应质量标准,必须按照经过批准的操作规程进行并建立返工处理的记录。以及明确了原料药重新加工的程序:首先对相关风险充分评估且重新加工不得影响产品质量,符合相应质量标准;有经过验证(常采用同步验证)且批准的操作规程;应对每批重新加工批次与正常工艺所生产批次进行杂质概况的比较(见CHI-Q7:14.30、14.31、14.32条款)。
        在实施回收、重新加工与返工操作时,一定要理解这三个概念的区别:“回收”即产品符合质量标准,相同工艺再制; “重新加工”即产品不符合质量标准,不同工艺再制;“返工”即产品不符合质量标准,相同工艺再制。
        新版GMP特别强调要按已批准的注册工艺进行药品生产。制剂之所以不允许进行重新加工是因为重新加工是采用的新方法,即工艺变了。但回收及返工操作工艺本身并没有变化,是允许的,但需要评估及控制。
        新版GMP第一百三十五条对返工、重新加工或回收生产的成品提出了加强质量监控的要求。由于其毕竟是非正常生产的成品,放行出厂需谨慎。质管部应考虑增加额外的质量检验项目。必要时还需要进行稳定性考察,以最大程度避免产品质量风险的发生。
        对于药品生产企业而言,回收是经常发生的,完全避免返工和重新加工几乎是不可能的。
        产品进行返工和重新加工带来的质量风险是不同的。返工工艺通过了事前的工艺验证,重新加工则属于采用不同工艺再制。因此,重新加工的产品质量风险大于返工的风险,返工受控制的程度要大于重新加工受控制的程度。另外,即使返工产品按照的是原工艺路线,也和正常产品一次性通过工艺路线存在差别,质量风险也是不一样的。
        企业在对待回收、返工与重新加工的问题上,应该充分关注具体产品的质量特性,具体产品经历的加工过程的特点,必要的时候按照质量风险对企业内部进行的返工和重新加工进行分级,每级适用于不同的风险控制措施。返工和重新加工,尤其是重新加工应当由生产管理部门和质量管理部门对其方案进行评估,有必要时还要进行详尽的验证,在此基础上分别建立返工和重新加工规程。
        在实施的过程中,应当有针对性地采取控制措施,对于经历了返工和重新加工的产品应该有针对性的增加检验项目,格外关注杂质和稳定性的情况。此外,必要的时候对问题批次前后批次的质量状况也应该予以调查和关注。
        新版GMP要求企业建立退货操作规程及记录,并明确了记录内容,特别强调了同一产品同一批号不同渠道的退货须分别记录、存放和处理(见第一百三十六条)。
        另外,还对退货管理作出了明确的规定(见第一百三十七条)。
        根据企业在处理退货产品时遇到的不同情况,提出对可以重新包装成品要求,对于可以重新包装的产品需在重新包装前按照规定的程序进行管理。
        同时强调了对于退货产品如果进行回收处理需要进行特殊管理:建立检查,检验,调查和评价退货质量的操作规程,明确职责,程序和内容。
        退货产品质量控制内容为:检查、检验、调查和评价。其中“检查,检验,调查”是收集退货质量证据的过程。
        对于非质量原因退货进行回收处理需要评价考虑的因素至少包括:药品的性质,所需的贮存条件,药品的现状,历史以及发运与退货之间的间隔时间等因素。
        退货产品的三种处理方式:⑴只有经检查,检验和调查后,且经质量管理部门根据操作规程评价,有证据证明退货质量未受影响,方可考虑将退货重新包装,重新发运销售。⑵不符合贮存和运输要求的退货,应在质量管理部门监督下予以销毁,对退货质量存在怀疑时,不得重新发运。⑶对退货进行回收处理的,回收后的产品应符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。
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